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Incretine e diabete nuove opportunità terapeutiche |
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gli inibitori della DPP-4
Sono stati sviluppati farmaci orali che, somministrati una volta al giorno, inibiscono in maniera stabile l’attività dellaDPP-4, determinando un aumento delle concentrazioni circolanti di GLP-1 e di GIP attivi a livelli di 2-3 volte superiori rispetto ai livelli fisiologici.
Il trattamento con inibitori della DPP-4, quali sitagliptin e vildagliptin, riduce sia la glicemia a digiuno che, in maniera ancora più marcata, quella post-prandiale. Tuttavia questo effetto avviene solo se è presente iperglicemia pertanto il rischio di ipoglicemie è molto basso con questi farmaci.
Gli studi clinici dimostrano che gli inibitori della DPP-4 riducono l’emoglobina glicata sia in monoterapia che in combinazione con metformina o tiazolidinedioni con un’intensità comparabile a quella delle sulfaniluree, anche se l’effetto ipoglicemizzante è più lento manifestandosi in maniera completa solo dopo qualche settimana di trattamento.
Il profilo di tollerabilità di questi farmaci appare buono, poiché non inducono aumento di peso (ma non lo riducono, al contrario degli analoghi del GPL-1), non provocano ipoglicemia, non determinano ritenzione idrica, e non si accompagnano ad effetti collaterali gastrointestinali in virtù del relativamente modesto incremento dei livelli di GLP-1 che essi determinano.
Una preoccupazione teorica potrebbe derivare dal fatto che l’inibizione della DPP IV non è selettiva e che dunque potrebbero insorgere interferenze sulla funzione di alcuni step della risposta immunologia legata all’attivazione delle cellule T in cui è implicata la DPP IV, ma, fino ad ora, nessun elemento clinico ha avvalorato questa preoccupazione speculativa.
Un aspetto interessante, dimostrato per ora soltanto in modelli animali di diabete, è che il ristoro della secrezione del GPL-1 preserva la massa β -cellulare a lungo termine. Questi dati fanno sperare che questi nuovi farmaci possano ostacolare efficacemente la naturale progressione del diabete di tipo 2, ma ciò deve essere dimostrato ancora nell’uomo.
In conclusione i farmaci che agiscono sul GLP-1 sono assai interessanti per le prospettive di arresto della progressione della disfuzione betacellulare e dunque per un possibile ruolo nel modificare la storia naturale del diabete, viste anche le perplessità evidenziatesi con i glitazoni.
Restano da accertare l'efficacia rispetto ai farmaci più vecchi, la sicurezza ed efficacia a lungo termine.
Sono pertanto necessari ampi studi, di lunga durata e su end points "forti" per comprendere l'effettivo ruolo che questi nuovi farmaci potranno avere nella terapia del diabete mellito nella pratica clinica allargata.
Luca Puccetti
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